Las promesas de originalidad y vigor que se vislumbraban en esa obra se cumplieron plenamente con La región más transparente (1958), un dinámico fresco sobre el México de la época que integra en un flujo de voces los pensamientos, anhelos y vicios de diversas capas sociales. En 1962 apareció La muerte de Artemio Cruz, una de las mayores novelas de las letras mexicanas. Sus páginas detienen por un instante, con una prosa compleja de identidades fragmentadas, el flujo de conciencia de un viejo militar de la Revolución de 1910 que se encuentra a punto de morir, e indagan en el sentido de la condición humana.

Esas obras iniciales cimentaron un ciclo denominado por el autor "La edad del tiempo", obra en constante progreso a la que se fueron sumando diversos volúmenes. Zona sagrada (1967) retrata la difícil relación entre una diva del cine nacional y su hijo. Terra Nostra (1975), novela muy extensa que muchos consideraron inabordable, llevaba al límite la exploración de los orígenes del ser nacional. Cristóbal Nonato (1987), inspirada en Tristram Shandy de L. Sterne, narraba el Apocalipsis nacional empleando la voz de un niño que se está gestando.