Se doctoró en Física e inició una prometedora carrera como investigador científico en París, donde había ido becado para trabajar en el célebre Laboratorio Curie, pero cuando descubrió el poder de las palabras, se entregó por completo a la literatura. Comienza a escribir sus ensayos, donde critica duramente a la Ciencia, el racionalismo y el fetichismo tecnocrátrico.
En 1947 bosqueja una primera versión de "El Túnel", que será publicada en 1948. En los años siguientes, sus novelas y ensayos son traducidos a diversos idiomas y adaptados al cine. Alguno de sus escritos son realmente polémicos, lo que le trae muchos problemas.
Fue Ministro de Relaciones Exteriores, durante el gobierno de Arturo Frondizi, cargo que más tarde abandonó. Fue condecorado con diversos premios; reconocido por Universidades; lo nombran ciudadano ilustre de las ciudades más importantes.
En 1961 publica su segunda novela, "Sobre héroes y tumbas", que tendrá un resonante éxito y le dará renombre internacional.
Después de la guerra de Malvinas, el derrocamiento de la dictadura y con la elección democrática del gobierno, Ernesto Sábato es nombrado Presidente de la CoNaDeP. Fruto de las tareas de dicha comisión, nace el libro "Nunca Más", conocido como "Informe Sábato" en el que se describen las atrocidades cometidas durante este ese periodo y se analizan las "desapariciones" que se produjeron.
Recibe el Premio Cervantes el año 1984. Ese mismo año es galardonado con el Premio Gabriela Mistral de la Organización de los Estados Americanos en Washington.
En 1999 publicó sus memorias con el título de "Antes del Fin".
El 25 de junio de 2010 lo homenajearon en su cumpleaños 99. De la ceremonia, en la Casa de la Provincia de Buenos Aires, participaron el gobernador Daniel Scioli, la periodista Julia Constenla, el presidente del Instituto Cultural, Carlos D’Amico, la presidenta de Abuelas de Plaza de Mayo, Estela de Carlotto, y Pacho O’Donnell. El premio fue recibido por su hijo Mario Sábato, autor, además, del documental “Ernesto Sábato, mi padre”. Sábato no estuvo en el homenaje. Hace 4 años no hace apariciones públicas ni da entrevistas.